癫痫相关同源物6（Seizure-related homolog 6，SEZ6）是一种跨膜蛋白，最早因其与癫痫的关联而被识别。在基因组中，SEZ6基因位于染色体17q21.33，所编码的蛋白质含有多个功能结构域，在神经系统中扮演着重要角色。其表达存在明显的组织特异性：在正常组织中，SEZ6主要在脑部（如小脑、大脑、脊髓）以及垂体中表达，而在其他如肺、肝、肾等组织中的表达量极为有限。

研究显示，使用RNA测序和免疫组化（IHC）分析，SEZ6在小细胞肺癌（SCLC）和神经内分泌癌（NECs）等神经内分泌肿瘤中表达显著增高，且与神经内分泌标志物chromogranin A（CHGA）的表达密切相关。在73例原发性SCLC样本中，约78%的肿瘤展示出SEZ6阳性表达，平均阳性率达到40.4%，显示其在SCLC中的较高发病率。此外，SEZ6在小鼠内耳的神经感觉毛细胞中也有表达，且这种表达在胚胎期、出生后及成年阶段持续存在，提示其可能在听觉系统的发育及功能维持中具有重要作用。

SEZ6是β-分泌酶（BACE1）的一个重要底物。BACE1能够切割SEZ6的胞外域，产生可溶性外区（sSEZ6）和跨膜C端片段（SEZ6-CTF）。此后，SEZ6-CTF又可被γ-分泌酶进一步切割，释放胞内域（SEZ6-ICD）。这一切割过程在神经元中高度特异性，且对SEZ6的生物功能至关重要。在小细胞肺癌中，SEZ6作为细胞表面蛋白被特异性抗体（例如SC17）识别并诱导快速内化，这使其成为理想的抗体-药物偶联物（ADC）靶点。相关研究表明，靶向SEZ6的ADC（如ABBV-011）通过内化进入肿瘤细胞，释放细胞毒性payload（如calicheamicin），从而特异性地杀死SEZ6阳性肿瘤细胞。

SEZ6的底物特性和信号传导机制进一步揭示了其在神经系统功能调节中的角色。BACE1切割SEZ6产生的SEZ6-CTF可以通过结合ERM蛋白传递信号，并调控细胞骨架重组，参与轴突导向和突触可塑性的调节。在小细胞肺癌中，SEZ6的表达与CHGA等神经内分泌标志物具有高度关联，提示其可能参与ASCL1转录因子调控的信号通路。值得注意的是，SEZ6被确定为ASCL1的下游靶基因，并在ASCL1高表达的SCLC亚型中显著上调。

在小鼠内耳中，SEZ6在毛细胞的立体纤毛和胞质中表达，可能通过调控离子通道（例如钾通道）参与听觉信号的传递与整合。SEZ6的突变还与常染色体隐性非综合征性听力障碍相关，目前在巴基斯坦的近亲家系中发现此突变导致SEZ6蛋白结构异常，进而影响内耳毛细胞功能，表现为先天性重度感音神经性耳聋。

在小细胞肺癌中，SEZ6高表达且与不良预后相关——高SEZ6表达的患者生存期更短。这个机制可能通过SEZ6与ezrin-radixin-moesin（ERM）蛋白家族的相互作用，影响肿瘤细胞的骨架动态，为肿瘤的生长和侵袭提供有利条件。基于SEZ6的高特异性和内化特性，靶向SEZ6的抗体偶联药物（如ABBV-011和ABBV-706）已经进入临床试验，主要用于治疗复发或难治性小细胞肺癌。

总的来说，SEZ6在神经内分泌癌治疗中展现了极大的潜力，AR尊龙凯时致力于开发针对SEZ6的创新疗法，目前相关的临床研究正在积极开展中，旨在为患者提供更有效的治疗方案。